Специфическая иммунотерапия и аллергический ринит

Данная публикация представляет собой перевод статьи «Allergen immunotherapy and allergic rhinitis: false beliefs» (Calderón et al. BMC Medicine 2013, 11:255 http://www.biomedcentral.com/1741-7015/11/255). Перевел врач-отоларинголог Кононенко Е.И., администратор сайта lorsovet.info. Все права соблюдены. Статья в отличие от большинства материалов на сайте рассчитана на врачебную аудиторию.

Специфическая иммунотерапия и аллергический ринит: история заблуждений.

Введение.

В 2011 году чередой научных событий и публикаций была отмечена столетняя годовщина появления в журнале «The Lancet» сенсационных результатов исследования Леонарда Нуна и Джона Фримэна, в котором впервые был описан успешный опыт применения специфической иммунотерапии при пыльцевой аллергии [1,2].

Однако, за последние 100 лет вокруг специфической иммунотерапии (СИТ) и ее использовании при аллергическом рините сложилось несколько устойчивых заблуждений. Эти заблуждения во многом связаны с применением в этой области медицины до 50х годов эмпирических, плохо стандартизированных методов изучения.

Исследование Нуна и Фримена во многом опередило свое время по части точности и элегантности дизайна. Работа этих ученых вдохновила многих врачей использовать СИТ в своей практике. Однако новый метод лечения начал применяться у разнородной общности пациентов, страдающих от совершенно разных медицинских проблем [3]. Неудивительно, что полученные результаты также весьма разнились.

Смысл специфической иммунотерапии заключается в десенситизации – снижении чувствительности организма к воздействию аллергена путем повторного введения экстракта этого аллергена, начиная с минимальных доз. Несмотря на то, что механизм СИТ на клеточном и молекулярном уровне до конца не изучен, можно утверждать, что индукция Т-регуляторными клетками сдвига Т-клеточного профиля от Т-хелпер 2 к «толерантному» Т-хелпер1 профилю является ключевым моментом СИТ[4].

Исторически, подкожная инъекция являлась предпочтительным способом введения экстрактов аллергенов. Однако такая практика связана с небольшим, но все же реальным риском анафилактических реакций. Поэтому были разработаны другие методы доставки аллергенов в организм с целью увеличить безопасность лечения, сохранив прежнюю эффективность. В последнее время особое внимание уделяется подъязычному пути введения препаратов. К сожалению, спустя сто лет клинических экспериментов, среди ученых все еще нет единства в отношении оптимального режима и пути введения экстрактов аллергена (имеется в виду частота введения, доза на каждое введение, продолжительность лечения, кумулятивная доза).

В данной статье мы сделаем краткий обзор существующих вокруг СИТ заблуждений и приведем современные научные данные, которые, будем надеяться, эти заблуждения рассеют.

Обсуждение.

Заблуждение №1: Аллергический ринит – это простая в диагностике, нетяжелая болезнь.

На самом деле аллергический ринит во многих случаях не диагностируется, а, следовательно, и не лечится, из-за недооценки симптомов. Симптомы аллергического ринита доставляют больше проблем, чем принято считать. В одном исследовании, охватившем всю Европу, у двух третей пациентов, страдающих аллергическим ринитом, по крайней мере, один симптом болезни был настолько выражен, что нарушал сон, мыслительные способности, работоспособность, успеваемость в школе, психологический баланс и качество жизни в целом [5].

Плохой сон – особенно острая проблема. В исследовании, проведенном во Франции, 44% пациентов, страдающих аллергическим ринитом, отмечали, что не чувствуют себя отдохнувшими после ночного сна. Эти пациенты были более склонны к  депрессии [6].

В другом общеевропейском исследовании треть пациентов жаловалась на повышенную раздражительность, а 12% людей, болеющих как  персистирующим (круглогодичным), так и интермиттирующим (сезонным) аллергическим ринитом, страдали депрессией [7]. В этой научной работе также была отмечена ассоциация между тяжестью симптомов ринита и наличием сопутствующих заболеваний (включая, потенциально угрожающую жизни, бронхиальную астму). У одной трети участвовавших в исследовании пациентов с аллергическим ринитом была выявлена бронхиальная астма. В свою очередь, три четверти больных бронхиальной астмой имели умеренно выраженный или тяжелый аллергический ринит [7].

Абсолютно понятно, что государственная система социальной защиты в условиях мирового экономического кризиса может быть не в состоянии нести финансовый груз, связанный с аллергическим ринитом, в то время, когда она сталкивается с необходимостью решать проблемы менее часто встречающихся, но более тяжелых и опасных болезней (таких как рак, нейродегенеративные заболевания). Тем не менее, немедленным следствием недооценки проблемы аллергического ринита является неправильная его диагностика и недостаточное лечение, что отражается на благополучии и повседневной деятельности огромного количества граждан. В ходе исследования, проведенного в Дании, выяснилось, что 83% пациентов с умеренно-выраженным и тяжелым аллергическим ринитом не получали адекватного лечения (получали только антигистаминные препараты или вообще не получали никакой терапии) [8].

Заблуждение №2: СИТ показана всем пациентам, страдающим аллергическим ринитом.

Международные руководства и согласительные документы (например, изданные группой по изучению аллергического ринита и его влияния на астму) [9] ясно указывают, что СИТ является методом лечения второй линии, применяющемся при аллергическом рините, плохо поддающемся лекарственной терапии, или в случаях, когда лекарственная терапия отвергается пациентом или вызывает нежелательные побочные эффекты. Применение СИТ особенно целесообразно у пациентов, страдающих умеренно выраженным или тяжелым аллергическим ринитом, у которых симптоматическое лечение не эффективно, плохо переносится или негативно оценивается пациентом.

Существуют весомые доказательства, что применение СИТ имеет особенно хороший эффект у пациентов с наиболее тяжелым течением аллергического ринита. Например, ретроспективный анализ больших подгрупп пациентов с аллергическим ринитом, получавших сублингвальную иммунотерапию (СЛИТ) [10], выявил, что различия в выраженности уменьшения симптомов по отношению к плацебо-группе были 15%, 26% и 37 % в группах пациентов соответственно с легким, среднетяжелым и тяжелым течением болезни. Таким образом, хотя эффект лечения был заметен и у пациентов со слабовыраженными симптомами аллергического ринита, выраженность этого эффекта была больше в группах пациентов с более тяжелым ринитом.

Используя другой подход (основанный на анализе частоты дней, когда симптомы аллергического ринита оценивались больным как тяжелые), Durham с коллегами [11] пришли к такому же выводу: чем более выражены симптомы аллергического ринита у конкретного пациента, тем более эффективной будет у него СЛИТ.

Заблуждение №3: Сублингвальная иммунотерапия неэффективна при аллергическом рините.

При наличии такого большого количества мета-анализов (например, [12]), исчерпывающих ревю [13,14] и качественных плацебо-контролируемых рандомизированных исследований (например, [15,16]), продемонстрировавших эффективность СЛИТ при пыльцевой аллергии, сложно понять, как это заблуждение вообще продолжает существовать.

Причиной этому видимо являются местами спорные результаты исследований, опубликованные до начала 80х годов (часто проведенные среди недостаточно большой группы пациентов и с неудовлетворительным дизайном), когда мало было известно о механизме иммунотерапии.

Эффективность СЛИТ при аллергическом рините, вызванном аллергией на пыльцу растений, в настоящее время не подлежит сомнению, а наши знания о том, как работает иммунотерапия, значительно расширились [4]. Мы твердо уверенны, что остающиеся вопросы в отношении эффективности специфической иммунотерапии, при аллергическом рините, вызванном другими причинами (например, домашней пылью) будут со временем решены в ходе клинических исследований.

Заблуждение №4: Специфическая иммунотерапия не дает быстрого эффекта при аллергическом рините.

Тот факт, что СИТ рекомендуется проводить на протяжении нескольких последовательных сезонов, очевидно, повлиял на появление ошибочного мнения, что такое лечение приносит эффект только спустя несколько лет.

Нун и Фримэн в своей работе отмечали появление эффекта иммунотерапии в промежуток времени от нескольких недель до восьми месяцев после ее начала [1,2,17]. В большинстве недавних крупномасштабных исследований, продемонстрировавших положительный эффект иммунотерапии, пациенты получали данное лечение на протяжении двух-четырех месяцев перед началом сезона пыления [12-16].

В одном плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании пациенты принимали подъязычные таблетки с экстрактами аллергенов злаков. Контроль реакции на пыльцевой аллерген производился в условиях специальной лабораторной комнаты в начале лечения, спустя неделю, через месяц, два месяца и через четыре месяца после начала лечения. Исследование показало, что разница по реакции на аллерген между группами активного лечения и группой пациентов, получавших плацебо, стала статистически значимой через месяц [18]. Таким образом, СЛИТ проявляет клинический эффект уже через несколько недель после назначения.

Заблуждение №5: Эффект после проведенной специфической иммунотерапии непродолжителен.

Это заблуждение сложно соотнести с предыдущим, поскольку выходит, что СИТ не имеет ни краткосрочного, ни продолжительного эффекта. На самом деле, специфическая иммунотерапия тем и отличается от симптоматических средств, что обеспечивает продолжительное облегчение симптомов после прекращения лечения [19].

Например, в одном рандомизированном исследовании с плацебо-контролем, в котором участвовали 257 пациентов, страдающих аллергическим риноконьюнктивитом в период цветения трав и получавших СЛИТ на протяжении трех лет, было показано, что клиническое улучшение и сопутствующие иммунологические сдвиги сохраняются, по крайней мере, два года [20]. Вдобавок к увеличению эффективности СЛИТ от сезона к сезону во время лечения, пациенты демонстрировали почти такой же уровень снижения остроты симптомов и отсутствия потребности в медикаментах и через год после прекращения лечения (средний уровень снижения 26% и 29% соответственно).

Однако, недавние крупномасштабные исследования эффективности подкожной и подъязычной специфической иммунотерапии продемонстрировали, что для продолжительного эффекта необходимо и продолжительное лечение. Лечения только в течение сезона одного года (по крайней мере, это касается экстрактов аллергенов, существующих сегодня) недостаточно. Как и во всех других случаях терапии хронических заболеваний, СИТ требует высокого уровня исполнительности пациента, чтобы быть эффективной.

К сожалению, еще не изучена детально эффективность специфической иммунотерапии при других типах аллергии (кроме пыльцы трав), но уже очевидно, что СИТ является методом лечения, меняющим хроническую болезнь коренным образом, то есть тем, чем антигистаминные препараты и кортикостероиды никогда не будут.

Заблуждение №6: СИТ неэффективна у пациентов с поливалентной (множественной) аллергией.

Этот тезис почти также нелеп, как утверждение, что при поливалентной аллергии не помогают антигистаминные препараты. Эффективность СИТ у пациентов с множественной аллергией доказана в масштабных, качественных исследованиях [21]. Хороший клинический эффект не был достигнут только у небольшой части больных. Ретроспективный анализ, проведенный в двух крупных плацебо-контролируемых работах, подтверждает, что характер сенситизации пациента (поливалентная или моновалентная аллергия – прим. пер.) мало влияет на эффективность СИТ [22,23].

Заблуждение №7: Назначение сублингвальной иммунотерапии с ингаляционными (вдыхаемыми) аллергенами в домашних условиях опасно.

В настоящее время не вызывает сомнений, что сублингвальные препараты ингаляционных аллергенов имеют прекрасный профиль безопасности. Возможно, даже наилучший среди всех противоаллергических средств.

Недавний обзор одинадцати случаев анафилаксии (все закончились выздоровлением), показал, что у всех пациентов, перенесших анафилактическую реакцию, лечение не соответствовало стандартной практике СЛИТ [24]: было зафиксировано использование нестандартизированных экстрактов, ускорение протоколов, передозировка, участие пациентов, которые прежде прекращали СЛИТ из-за серьезных побочных реакций. Авторы обзора подсчитали, что между 2000 и 2010 годом был назначен примерно 1 миллиард СЛИТ-доз. Это значит, что частота возникновения анафилактических реакций составляет один случай на 100 миллионов назначений. Такой прекрасный профиль безопасности может быть обусловлен быстрым захватом аллергена местными толерогенными антиген-представляющими клетками и малым числом тучных клеток в подъязычных тканях [24].

Тем не менее, все врачи, назначающие СЛИТ (и пациенты, ее получающие), должны осознавать риск анафилаксии и знать, как распознавать и лечить (или когда и куда обращаться за помощью) это состояние.

Заблуждение №8: Аллергия не претерпевает изменений в течение жизни пациента.

Существуют надежные эпидемиологические свидетельства, что активность аллергических болезней дыхательных путей изменяется с возрастом. Известно также, что у детей атопия может появляться и проявляться в течение первых лет и даже месяцев жизни [25].

Обычно «аллергическим маршем» называют явление, когда у пациентов, страдающих аллергическим ринитом, развивается бронхиальная астма (и наоборот). Однако известен и противоположный феномен: некоторые пациенты могут «перерасти» свою аллергию, один вид аллергии или несколько, – особенно в период полового созревания [26].

Особенности хронологии естественного течения аллергического ринита и бронхиальной астмы вызывают вопрос о возрасте, в котором СИТ – модифицирующее болезнь лечение, может быть применено у детей, страдающих атопией [27]. В существующих в настоящее время руководствах рекомендуется использовать СИТ у детей в возрасте не младше 5 лет по соображениям безопасности и выполнимости. Однако, учитывая, что атопия может проявляться в раннем детском возрасте, мы считаем, что изучение эффективности СИТ у детей до 5 лет этически оправдано.

Существует также потребность в развитии стратегии профилактики аллергии (в настоящее время наиболее эффективным средством профилактики считается грудное вскармливание), а также в тестировании новых малоинвазивных препаратов, пригодных к использованию у маленьких детей (например, пластыри с аллергеном). Все это может способствовать тому, что обширные знания по пыльцевой аллергии будут применены также и в области пищевой непереносимости [27].

Выводы.

Аллергический ринит – это неоднородное, недостаточно эффективно выявляемое, хроническое аллергическое состояние дыхательных путей, лечение которого часто проводится неадекватно. Если врачи не обращают внимание на тяжесть симптомов болезни, серьезно страдает качество жизни людей, болеющих аллергическим ринитом, не решается проблема коморбидности.

Нун и Фримэн в 1911 году своей выдающейся работой дали импульс вдохновенным, но зачастую эмпирическим и не идеальным с этической точки зрения исследованиям, а также лечебной практике в области иммунотерапии аллергических болезней в первой половине 20 века. Как результат, специфическая иммунотерапия при аллергическом рините долгое время страдала наличием ложных надежд, появление которых было вызвано слабой методологией.

Несмотря на то, что специфическая иммунотерапия рекомендуется всеми руководствами, это метод лечения часто игнорируется врачами. При этом в настоящее время высококачественных исследований вопроса существует больше, чем достаточно, для того, чтобы развеять имеющиеся заблуждения вокруг СИТ – единственного метода лечения аллергических состояний дыхательных путей, способного изменять течение болезни принципиально.

У правильно подобранных пациентов СИТ на современном этапе является, бесспорно, безопасным и эффективным средством лечения аллергического ринита, вызванного аэроаллергенами.

Возможно, вам также будет интересно прочитать следующие статьи:

7 вопросов об амброзии

Нетрадиционное лечение аллергического ринита

Тополиный пух и другие заблуждения об аллергии

Литература:

1. Noon L: Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911, 1:1572-1573.

2. Freeman J: Further observation on the treatment of hay-fever by hypodermic inoculation of pollen vaccine. Lancet 1911, 2:814-817.

3. Ring J, Gutermuth J: 100 years of hyposensitization: history of allergen-specific immunotherapy (ASIT). Allergy 2011, 66:713-724

4. Fujita H et al.: Mechanisms of allergen-specific immunotherapy. Clin Transl Allergy 2012, 2:2.

5. Valovirta E, Myrseth SE, Palkonen S: The voice of the patients: allergic rhinitis is not a trivial disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2008, 8:1-9.

6. Leger D et al.: Allergic rhinitis and its consequences on quality of sleep: an unexplored area. Arch Intern Med 2006, 166:1744-1748.

7. Canonica GW et al.: A survey of the burden of allergic rhinitis in Europe. Allergy 2007, 62:17-25.

8. Nolte H, Nepper-Christensen S, Backer V: Unawareness and undertreatment of asthma and allergic rhinitis in a general population. Respir Med 2006, 100:354-362.

9. Bousquet J et al.: Allergic rhinitis and its impact on asthma (ARIA): achievements in 10 years and future needs. J Allergy Clin Immunol 2012, 130:1049-1062.

10. Howarth P, Malling HJ, Molimard M, Devillier P: Analysis of allergen immunotherapy studies shows increased clinical efficacy in highly symptomatic patients. Allergy 2012, 67:321-327.

11. Durham S, Birk AO, Andersen JS: Days with severe symptoms: an additional efficacy endpoint in immunotherapy trials. Allergy 2011, 66:120-123.

12. Radulovic S, Calderon MA, Wilson D, Durham S: Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2010., 12 CD002893

13. Calderon MA et al.: Allergen-specific immunotherapy for respiratory allergies: from meta-analysis to registration and beyond. J Allergy Clin Immunol 2010, 127:30-38.

14. Calderon M et al.: Towards evidence-based medicine in specific grass pollen immunotherapy. Allergy 2010, 65:420-434.

15. Dahl R et al.: Efficacy and safety of sublingual immunotherapy with grass allergen tablets for seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006, 118:434-440.

16. Didier A et al.: Optimal dose, efficacy, and safety of once-daily sublingual immunotherapy with a 5-grass pollen tablet for seasonal allergic rhinitis. J Allergy Clin Immunol 2007, 120:1338-1345.

17. Frankland AW, Augustin R: Prophylaxis of summer hay-fever and asthma. Lancet 1954, 266:1055-1057.

18. Horak F et al.: Early onset of action of a 5-grass-pollen 300-IR sublingual immunotherapy tablet evaluated in an allergen challenge chamber. J Allergy Clin Immunol 2009, 124:471-477.

19. Eifan AO, Shamji MH, Durham SR: Long-term clinical and immunological effects of allergen immunotherapy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2011, 11:586-593.

20. Durham SR: GT-08 investigators: Sustained effects of grass pollen AIT. Allergy 2011, 66:50-52.

21. Calderon MA et al.: Multiple-allergen and single-allergen immunotherapy strategies in polysensitized patients: looking at the published evidence. J Allergy Clin Immunol 2012, 129:929-934.

22. Malling HJ et al.: Efficacy and safety of 5-grass pollen sublingual immunotherapy tablets in patients with different clinical profiles of allergic rhinoconjunctivitis. Clin Exp Allergy 2009, 39:387-393.

23. Nelson H et al.: Efficacy and safety of the SQ-standardized grass allergy immunotherapy tablet in mono- and polysensitized subjects. Allergy 2013, 68:252-255.

24. Calderon MA et al.: Sublingual allergen immunotherapy: mode of action and its relationship with the safety profile. Allergy 2012, 67:302-311.

25. Nissen SP et al.: The natural course of sensitization and allergic diseases from childhood to adulthood. Pediatr Allergy Immunol 2013, 24:549-555.

26. Illi S et al. Multicentre Allergy Study (MAS) group: Perennial allergen sensitisation early in life and chronic asthma in children: a birth cohort study. Lancet 2006, 368:763-770.

27. Van Bever HPS, Lee BW, Shek L: Viewpoint: the future of research in pediatric allergy: what should the focus be? Pediatr Allergy Immunol 2012, 23:5-10.

Добавить комментарий

Сообщения публикуются на сайте после прочтения модератором.
Уважаемые посетители сайта Lorsovet! Консультации отоларинголога на сайте приостановлены на неопределенный срок в связи с большой рабочей нагрузкой автора блога офлайн.


Защитный код
Обновить